2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已于美国东部时间5月31日至6月4日在芝加哥以线上结合线下的形式展开。在本次大会中，来自全球各地的临床肿瘤学家以口头报告、壁报展示、在线摘要等形式分享了肿瘤研究领域最前沿信息。华中科技大学附属协和医院张涛/陶凯雄教授团队的Union系列研究共有4项成果入选大会壁报展示，其中包括一项最新突破性摘要(LBA)、一项TPS（Trials in Progress）摘要及两项电子壁报(ePoster)，以独特的视角展示其对消化肿瘤领域前沿方向的探索。
1.短程放疗序贯卡瑞利珠单抗和化疗新辅助治疗局部晚期直肠癌的3年生存数据（Union Ⅱ期）（摘要号：15611，报告人：林振宇）
背景
新辅助放化疗后行根治术是目前局部晚期直肠癌(LARC)的标准治疗模式，探索及优化新辅助联合治疗模式仍是当前研究的重点。本团队基于前期Ⅱ期及Ⅲ期临床研究率先提出了短程放疗（SCRT）序贯2周期XELOX方案化疗联合卡瑞利珠单抗新辅助治疗LARC的治疗模式（简称Union模式）。既往我们报道了Union模式的短期结果，令人鼓舞的是，48.1%的LARC患者获得病理完全缓解(pCR)。本次我们进一步报告了该研究3年的长期随访数据。
方法
研究纳入经组织学证实为T3-4N0M0或T1-4N+M0的成年直肠腺癌患者。入组患者接受5×5 Gy的SCRT治疗，一周后接受卡瑞利珠单抗(200 mg，iv，d1)联合CAPOX(奥沙利铂130 mg/m2，iv，d1，卡培他滨1000 mg/m2，口服，bid，d1~14)治疗，21天为一个周期，共2个周期。新辅助治疗一周后进行根治手术。本次更新报告了3年的无病生存期（DFS）和3年总生存期（OS）。
结果
30例患者入组并接受了SCRT治疗，所有患者均纳入OS分析。其中27例患者继续接受了卡瑞利珠单抗联合CAPOX治疗，且均进行了手术治疗，纳入DFS分析。27例患者中，21例(77.8%)患者接受了≥1周期的CAPOX术后辅助化疗。中位随访40.8个月(IQR 40.3~44.3)，6例(22.2%)患者出现疾病复发或死亡。中位DFS和中位OS均未达到，3年DFS率和3年OS率分别为80.2% (95%CI：58.6~91.3)和93.3%(95%CI：75.9~98.3)。亚组分析显示：pCR、术后病理淋巴结阴性、PD-L1 CPS≥1、基线MRI评估环周切缘阴性、壁外血管侵犯阴性的患者与无这些特征的患者相比，3年DFS率和3年OS率均显示出更好的趋势。另外，研究中没有发现新的或长期的安全性信号。
结论
经过3年进一步随访，Union模式治疗LARC患者获得了良好的生存获益。一项随机对照Ⅲ期试验(NCT04928807)正在进行以证实上述结果。
2.ctDNA动态监测在预测局部晚期直肠癌患者接受新辅助短程放疗后卡瑞利珠单抗和化疗治疗反应中的应用：来自一项Ⅲ期临床试验（Union）的数据（摘要号：LBA3606，报告人：林振宇）
背景
Union研究是一项正在进行的多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估短程放疗（SCRT）序贯卡瑞利珠单抗和化疗作为LARC新辅助治疗（NAT）的可行性，并探讨基于循环肿瘤DNA（ctDNA）的微小残留病灶（MRD）在预测短程和长程放化疗（CRT）疗效中的价值。
方法
共收集了79例接受NAT后进行根治性手术的LARC患者的244份血浆样本，采集时间分别为基线（C1）、NAT治疗期间（C2）、NAT治疗后（C3）和手术后（C4）。对556个癌症相关基因进行了深度靶向面板测序，监测治疗过程中基因组特征和ctDNA-MRD状态的变化，并探索这些变化与治疗反应之间的关系。
结果
在NAT期间，ctDNA-MRD阳性率显示出显著的下降趋势。基线TMB高的患者在NAT后倾向于表现出主要病理反应（MPR）和肿瘤退缩等级（TRG）0/1，而基线ctDNA-MRD状态与治疗反应之间没有显著相关性。有趣的是，与长程放疗相比，短程放疗后微卫星不稳定性更为显著（P=0.042），且ctDNA阴性显著与pCR相关（P=0.022）。此外，短程放疗后ctDNA清除（P=0.049）和MRD清除（P=0.015）均与pCR显著相关。基于ctDNA-MRD建立了风险评分预测模型，在C2时间点的C指数达到最高。该模型结合了MRD清除和CEA，比仅使用MRD清除（AUC=0.917，95% CI：0.753~1.000）或仅使用CEA（AUC=0.733，95%CI：0.449~1.000）的模型表现更优，在预测pCR/非pCR方面表现出卓越性能（AUC=0.983，95%CI：0.937~1.000）。
结论
基于ctDNA的MRD评估在NAT治疗期间动态监测可辅助预测LARC新辅助治疗疗效。短程放疗序贯免疫联合化疗和长程同步放化疗方案之间观察到的差异进一步强调了个性化治疗方法的必要性。总体而言，我们的研究为优化LARC患者的治疗决策和预测治疗反应提供了新的理论基础及线索。
3.短程放疗（SCRT）序贯呋喹替尼联合阿得贝利单抗和CAPOX全程新辅助治疗局部晚期直肠癌（LARC）：一项多中心、单臂、开放性Ⅱ期研究（摘要号：TPS3643，报告人：林振宇）
背景
对于局部晚期直肠癌（LARC）患者，NCCN指南（2024年V1）推荐长程同步放化疗或者短程放疗（SCRT）序贯化疗用于患者的新辅助治疗。对比同步放化疗，联合免疫检查点抑制剂（ICIs）或抗血管生成药物能够进一步提高LARC患者新辅助治疗的完全缓解（CR）率。呋喹替尼是一款高度选择性VEGFR-1,2,3小分子抑制剂，且已被FDA批准用于既往接受过治疗的转移性结直肠癌（mCRC）患者。SCRT序贯化疗治疗复发风险高的LARC患者CR率仅29%，因而亟需新的治疗选择以改善CR率。本项研究率先提出了一种创新的治疗方法，采用短程放疗、化疗、呋喹替尼及免疫检查点抑制剂进行联合用于高风险LARC患者的新辅助治疗（简称Union-high模式）。
方法
本研究是一项多中心、单臂、开放性Ⅱ期研究（NCT06234007），旨在评估SCRT序贯呋喹替尼联合阿得贝利单抗和CAPOX(奥沙利铂+卡培他滨)治疗高风险LARC患者的疗效和安全性。符合入选标准的患者为组织病理活检证实为新诊断的、原发性LARC，盆腔MRI显示为高风险（至少符合下列条件之一：临床肿瘤[cT]分期cT4a或cT4b，壁外血管浸润，临床淋巴结（cN）分期cN2，累及肠系膜筋膜，侧方淋巴结肿大）。SCRT（5×5Gy持续5天，停1周）随后接受6周期的呋喹替尼（4 mg，口服，每日一次，Q3W）联合阿得贝利单抗（1200 mg，静脉输注，d1，Q3W）以及CAPOX（Q3W）治疗。若患者未达到临床CR，则接受全肠系膜切除术，其他患者接受“观察等待”策略或手术治疗。
本研究主要终点为CR率（包括临床CR率以及病理CR率）。次要终点包括3年无事件生存率、总生存期、R0切除率以及不良事件（AEs）。探索性终点旨在评估潜在生物标志物与疗效的关系。本研究计划纳入45例患者，截至2024年2月1日，已完成7例患者入组。
4.索凡替尼联合EP方案和斯鲁利单抗一线治疗NEC的疗效与安全性（摘要号：e15123，报告人：林振宇）
背景
相较于神经内分泌瘤(NET)，神经内分泌癌(NEC)分化差、侵袭性强，早期诊断困难，确诊时多为局部浸润和远处转移，预后更差、治疗更具挑战性。一线依托泊苷联合顺铂或卡铂(EP/EC)治疗的ORR约为30%，严重制约患者预后。索凡替尼是一种靶向血管内皮生长因子受体-1/2/3（VEGFR-1/2/3），成纤维细胞生长因子受体-1（FGFR-1）和集落刺激因子-1受体（CSF-1R）的小分子激酶抑制剂。在抗血管生成，促进血管正常化方面具有良好的效果；同时可参与重塑免疫微环境进而促进免疫应答。
方法
本研究是一项单臂、开放、多中心临床研究，分为安全导入阶段和剂量扩展阶段，在安全导入阶段，计划纳入6例患者，接受索凡替尼（250 mg，QD，PO，Q3W）联合EP方案（依托泊苷注射液：100 mg/m2，d1-3，静脉滴注，Q3W；顺铂：25 mg/m2，d1-3，静脉滴注，Q3W）和斯鲁利单抗（300mg，d1，静脉滴注，Q3W）的治疗，最多接受6个周期，之后进入维持治疗阶段，接受索凡替尼联合斯鲁利单抗的治疗，直至疾病进展或达到方案规定的其他标准（简称Union-nec模式）。剂量扩展阶段索凡替尼的剂量取决于安全导入阶段。本研究的主要终点是RP2D和PFS。次要终点是ORR，DCR，OS和安全性。
结果
本次报道安全导入阶段的研究结果，截至2023年12月27日，安全导入阶段共入组6例患者，中位年龄为61.5岁（范围：38~70），66.7%为男性，患者ECOG评分均为1分，83.3%的患者为胃肠来源，中位ki-67%指数为70%(范围：30%~90%)。安全导入阶段，1例患者发生4级骨髓抑制毒性（中性粒细胞减少、白细胞减少）DLT，因此RP2D被确定为索凡替尼250 mg，继续剂量扩展阶段的研究。在安全导入阶段，最常见的不良事件为中性粒细胞减少（50%）、白细胞计数降低（33.3%）、乏力（33.3%）和腹泻（33.3%）。安全导入阶段入组的6例患者，其中5例患者进行了至少一次疗效评估，患者ORR达60%，DCR达100%，mPFS尚未达到。
结论
索凡替尼联合EP方案和斯鲁利单抗一线治疗NEC初步显示出良好疗效和安全性，并探索出索凡替尼联合免疫和化疗时的Ⅱ期推荐剂量为250 mg。
本文转载自 肿瘤瞭望消化时讯
