肺癌分子靶向治疗动态

第14届欧洲癌症大会（ECCO）相关报道1

一、突破NSCLC治疗瓶颈

贝伐单抗+顺铂+吉西他滨与安慰剂+顺铂+吉西他滨随机双盲对照治疗一线晚期非鳞癌性非小细胞肺癌的Ⅲ期临床研究（AVAiL试验，Christian Manegold等报告）

在2年前完成的ECOG4599Ⅲ期临床试验显示，贝伐单抗（bevacizumab）+卡铂+紫杉醇与卡铂+紫杉醇对比，能显著延长晚期非鳞癌性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期。顺铂（DDP）+吉西他滨（GEM）是另一个常用的标准化疗方案（简称CG方案），AVAiL试验为ECOG4599的补充性研究，并对贝伐单抗的两种剂量进行了检验。以往未治疗的ⅢB、Ⅳ期或复发的非鳞癌性NSCLC随机分为3组，第一组贝伐单抗7.5 mg/kg+CG化疗，第二组贝伐单抗15 mg/kg+CG化疗，第三组安慰剂+CG化疗。治疗用药方法如下：CG化疗方案为DDP 80 mg/m2iv d1，GEM 1 250 mg/m2 d1，d8 q3w；贝伐单抗7.5 mg/kg或15 mg/kg或安慰剂iv d1 q3w；贝伐单抗在化疗结束后维持治疗直至肿瘤进展；安慰剂组不能接受（交叉到）贝伐单抗治疗。2005年2月开始试验，来自欧洲、亚洲、拉丁美洲、加拿大和澳大利亚等20个国家的150个中心参加研究，在16个月内共有1 043例病人入选。各组中位年龄为57～59岁，男性62%～64%，Ⅳ期77%～78%，腺癌82%～85%。有效率：安慰剂+CG组为20%，贝伐单抗（7.5 mg/kg）+CG组为34%（P < 0.000 1），贝伐单抗（15 mg/kg）+cg组为30%（p < 0.001 7）。中位无进展生存期：安慰剂+cg组为6.1月，贝伐单抗（7.5 mg/kg）+cg组为6.7月（p="0.002" 8），贝伐单抗（15 mg/kg）+cg组为6.5月（p="0.0301）。根据方案要求，进行生存期分析所需要的事件发生数量仍不足够，因此，总生存期分析仍需要长时间随访。3～5度不良反应分别为：75%（安慰剂+CG），76%（贝伐单抗7.5" mg/kg+cg），81%（贝伐单抗15 mg/kg+cg）；不良反应导致死亡分别为4%、4%和5%。肺出血（全部分级）发生率分别为4.9%（安慰剂+cg）、7.0%（贝伐单抗7.5 mg/kg+cg）、9.7%（贝伐单抗15 mg/kg+cg）；≥3度肺出血分别为0.6%、1.5%和0.9%。

结论：AVAiL试验是第二项能显示贝伐单抗加化疗可提高晚期NSCLC有效率和无进展生存的Ⅲ期临床研究。两种贝伐单抗剂量治疗的疗效相似。CG+贝伐单抗（7.5 mg/kg和15 mg/kg）耐受性好，严重咯血/肺出血发生率低。总生存期资料有待继续随访结果。

正是基于上述临床研究结果,美国FDA于2006年批准贝伐单抗用于NSCLC治疗;随后欧盟于2007年8月24日批准贝伐单抗7.5 mg/kg或15 mg/kg联合铂类用于NSCLC的一线治疗。

在本次大会上,众多专家还就贝伐单抗耐受性、生物标志物等相关问题进行了深入讨论。很多学者都认为贝伐单抗联合铂类的治疗将会成为NSCLC的标准治疗方案。

二、第1个EGFR-TKI（易瑞沙）直接对照标准二线化疗(多西他赛)的随机、开放、平行组、国际多中心的III期临床研究（INTEREST研究）：

比较易瑞沙与多西他赛治疗既往接受过含铂化疗的局部晚期或复发或转移NSCLC的疗效，以证明两组总生存期在临床上是相似的，研究主要终点为总生存期，并采用非劣效性设计。总共入组1466例，亚裔323例。入组病例：

年龄≥18岁；生存预期≥8周；既往化疗进展或复发；可继续接受多西他赛治疗；既往1或2次化疗(至少1次含铂方案)；体力评分PS 0-2。1:1随机分组：吉非替尼250 mg/day或多西他赛75 mg/m2每三周方案。研究终点

：1）主要终点：总生存期；2）协同分析（1）所有人群非劣效，（2）EGFR基因复制高表达(FISH阳性)人群优效性。3）次要终点：无疾病进展生存期；客观有效率；生活质量改善率；疾病相关症状；安全性和耐受性；4）探索性终点：生物标记物。结果：总生存期易瑞沙与多西他赛相似；药物安全性资料

易瑞沙优于多西他赛；生活质量改善率易瑞沙显著优于多西他赛。因此：

INTEREST研究是第1个在NSCLC二线治疗中开展的EGFR-TKI与标准化疗头对头的全球III期临床研究；第1次证明NSCLC二线治疗在未经选择的患者中EGFR-TKI的总生存期与标准化疗相当，但更加安全、生活质量更高；易瑞沙是晚期NSCLC二线的标准治疗方案。

三、探讨优化厄洛替尼(特罗凯,Tarceva)靶向治疗策略

在本次大会上,关于如何更优化特罗凯的靶向治疗方案,让患者从特罗凯的治疗中最大程度地受益,成为与会专家们讨论的热点。

特罗凯引领肺癌靶向治疗的生物标志物研究

特罗凯以肿瘤细胞膜上的表皮生长因子受体(EGFR)为靶点,通过与EGFR结合,不仅可抑制肿瘤的血管新生,还可抑制肿瘤细胞增生,促进肿瘤细胞凋亡,并抑制肿瘤细胞的侵袭和转移,降低肿瘤的黏附性,增加肿瘤对化疗药物的敏感性。特罗凯的药物作用机制表明,EGFR是特罗凯靶向治疗中一个非常重要的环节,而且超过80%的肺癌患者都存在EGFR高表达。因此,某些EGFR相关的生物标志物可能有助于指导特罗凯的更优化治疗。

可能预示从特罗凯治疗中获益的生物学标志物如下:

◆EGFR蛋白或EGFR mRNA高表达;

◆EGFR的基因拷贝数;

EGFR的基因突变数;

◆KRAS的基因突变数;

◆EGFR下游信号系统的相关标志物,如pMAPK和pAKT;

◆EGFR配体。

目前关于特罗凯生物标志物的研究主要集中在EGFR蛋白表达的免疫组化法(IHC)检测、EGFR基因的荧光原位杂交法(FISH)检测和EGFR基因突变的检测上。

德国汉堡医院的Martin Reck教授通过BR.21研究数据进一步向与会专家和学者介绍了EGFR蛋白表达(IHC)、EGFR基因扩增(FISH)和EGFR基因变突用于指导特罗凯靶向治疗的可能性。BR.21研究结果显示,EGFR表达阳性、基因扩增和突变的患者可从特罗凯治疗中获得更大的生存益处,虽然交叉统计分析显示,这种受益程度与EGFR表达阴性、基因不扩增和野生型患者相比尚未达到显著差异。研究者认为造成这种疗效未达显著差异的原因可能与几乎所有亚组患者均能从特罗凯治疗中获益有关。为此,目前还不能确定真正可预测特罗凯疗效的生物标志物,尚有待更大规模的前瞻性临床研究进一步证实。也正是基于这样的原因,目前关于特罗凯靶向治疗生物标志物的研究也越来越多。截至本届欧洲癌症大会,正在进行中的相关研究包括:RADIANT、美国Ⅱ期一线治疗研究、TIE、FASTACT、TRUST等。

随着肺癌靶向治疗研究的不断进展,表皮生长因子受体抑制剂在晚期NSCLC治疗中的地位获得了进一步确立。贝伐单抗联合含铂类的双药策略已成为晚期非鳞癌、无脑转移和咯血NSCLC患者的标准一线治疗方案。

肿瘤中心四病区 刘莉

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