2024年7月,华中科技大学同济医学院附属协和医院肝脏移植中心顾劲扬教授团队在国际高水平综合期刊TheJournal of Clinical Investigation(IF=13.3)上发表了题为“ZBP1-mediated apoptosis and inflammation exacerbate steatotic liver ischemia-reperfusion injury”(ZBP1介导的凋亡和炎症加重脂肪变性供肝缺血再灌注损伤)的研究论文,华中科技大学同济医学院附属协和医院肝脏移植中心为第一作者单位,顾劲扬教授为唯一通讯作者。
该研究通过多种动物模型揭示了Z-DNA结合蛋白1(ZBP1)表达及活化是脂肪变性供肝缺血再灌注损伤(IRI)中细胞凋亡及炎症反应过度激活的关键机制。本研究发现敲除caspase-8仅抑制脂肪变性供肝IRI中的凋亡但不影响炎症,而阻断RIPK1激酶可通过同时缓解凋亡和炎症显著减轻IRI。此外,在脂肪变性供肝IRI中,RIPK1激活是由ZBP1而非经典的TNFα通路诱导的。在机制上,过量棕榈酸激活的JNK通路在脂肪变性供肝中诱导ZBP1表达水平升高。在IRI中,过量活性氧(ROS)通过Z型核酸(Z-NA)非依赖性机制促进ZBP1聚集,进而ZBP1寡聚体通过RHIM结构域招募并激活RIPK1,最终通过凋亡及炎症加重肝损伤。因此,该研究建立了全新的ZBP1-RIPK1互作理论模型,并揭示了其在脂肪变性供肝IRI中的关键作用,为提升脂肪变性供肝移植疗效奠定了重要基础。
同年6月,顾劲扬教授团队在国际高水平综合期刊Advanced Science(IF=14.3)发表了题为“Necroptosis-Mediated Synergistic Photodynamic and Glutamine-Metabolic Therapy Enabled by a Biomimetic Targeting Nanosystem for Cholangiocarcinoma”(基于光动力-谷氨酰胺代谢联合治疗诱导胆管癌坏死性凋亡的仿生化靶向纳米系统)的研究论文,华中科技大学同济医学院附属协和医院肝脏移植中心为第一作者单位,顾劲扬教授为责任通讯作者。
该研究开发了一种仿生化集成纳米治疗平台—R-CM@MSN@BC,为胆管癌治疗提供了一种安全高效的全新治疗策略。R-CM@MSN@BC能够有效改善CCA抗氧化微环境,促使氧化损伤水平升高,随后诱导CCA细胞坏死性凋亡。同时,R-CM@MSN@BC可以通过谷氨酰胺代谢重编程重塑CCA免疫抑制性微环境,降低M2型巨噬细胞、CX3CR1+巨噬细胞等免疫抑制性细胞的浸润水平并促进细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的表现转化,提高机体免疫应答水平。
此外,顾劲扬教授团队于2023年5月在国际高水平综合期刊Nature Communications(IF=14.7)发表了题为“UDP-glucuronate metabolism controls RIPK1-driven liver damage in nonalcoholic steatohepatitis”(UDP-葡萄糖酸代谢在非酒精性脂肪性肝炎中控制RIPK1驱动的肝损伤)的研究论文,华中科技大学同济医学院附属协和医院肝脏移植中心为第一作者单位,顾劲扬教授为唯一通讯作者。
该研究通过小干扰RNA筛选探究在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中对肝细胞凋亡具有调控作用的代谢酶,鉴定出UDP-葡萄糖脱氢酶(UGDH)缺失后可以促进肿瘤坏死因子TNF诱导的RIPK1依赖的肝细胞凋亡的发生。本研究发现在NASH疾病发展的过程中,UGDH蛋白水平逐渐降低。在小鼠NASH模型中,肝脏特异性敲除UGDH可促进RIPK1的活化,进而促进肝脏细胞凋亡的发生,并加速了NASH中的肝损伤和纤维化的发展,但对肝脂肪变性和肝炎没有影响。机制上,UGDH通过其代谢产物UDP-GlcA来调控RIPK1的活性。UDP-GlcA可以直接结合RIPK1的激酶结构域来抑制RIPK1的激酶活性。通过补充UDP-GlcA或者抑制UXS1来抑制UDP-GlcA的转化途径来增加体内UDP-GlcA的水平可以显著改善NASH中的肝损伤和肝纤维化的发展。该研究发现揭示了代谢酶UGDH及其代谢产物UDP-GlcA调控RIPK1激酶活性的分子机制,首次证明了RIPK1可以被体内的代谢小分子直接调控。此外,该研究揭示了NASH进展中肝细胞死亡和肝损伤的关键分子机制,提出通过补充代谢小分子UDP-GlcA来抑制NASH进展的新策略。
我院自2022年8月底正式成立肝脏移植中心以来,在顾劲扬教授带领下,共完成各类复杂疑难肝移植(包括成人亲体左半肝移植、右半肝移植、在体/离体劈离式肝移植、再次肝移植等)145例,实现了我院肝脏移植从量变到质变的华丽转身,正向着国内一流肝脏移植中心迅速迈进。
与此同时,顾劲扬教授课题组长期致力于代谢功能障碍相关脂肪变性供肝及肝脏缺血再灌注损伤的机制及其转化研究。近年来先后获得国家自然科学基金重点项目、面上项目、青年基金、湖北省自然科学基金创新群体重点项目在内的20余项课题资助,获湖北省“楚天英才计划”医疗卫生人才、上海市杰出青年医学人才、江苏省六大人才高峰高层次人才等荣誉称号。近5年来作为通讯作者在J Clin Invest、Nat Commun(2篇)、Gastroenterology、Hepatology(4篇)、Cell Rep、J Hematol Oncol、Cell Mol Immunol、Adv Sci、Genome Med等国际Top期刊发表IF>10分SCI论文14篇。近两年以来,顾劲扬教授课题组教学科研成果丰硕,指导的直博生蔡瑁等完成的项目《国内首创离体肝脏移植前全流程保护与监测系统》获得2024年“创新湖北·青力青为”湖北省第十三届“挑战杯”大学生创业计划竞赛金奖,为同济医学院唯一一支被推荐参与第十四届“挑战杯”中国大学生创业计划竞赛团队,蔡瑁本人获批华中科技大学2024年创新研究院技术创新基金项目;博士后邓胜和成功获批中国博士后科学基金第75批面上资助;博士研究生邹天浩成功获批华中科技大学第二十一批研究生创新基金项目。