2023年5月，我院肝脏移植中心顾劲扬教授团队在高水平期刊Nature Communications（2022年IF:17.69，中科院1区）发表了题为“UDP-glucuronate metabolism controls RIPK1-driven liver damage in nonalcoholic steatohepatitis”的研究论文，报道了非酒精性脂肪肝炎（NASH）进展中肝细胞死亡和肝损伤的关键分子机制，提出NASH治疗的新策略。肝脏移植中心顾劲扬教授为本文的唯一通讯作者。肝脏移植中心张涛、张树华博士，中国科学院生物与化学交叉研究中心张娜、陈宇璐博士，临港实验室邢婧研究员为本文的共同第一作者。该工作得到了中国科学院生物与化学交叉研究中心许代超研究员的支持。本项目受到了国家科技部、基金委以及上海市科委的资助。

NASH是非酒精性脂肪肝（NAFL）发展到后期的一种严重的代谢性疾病。NASH可进一步发展成其他慢性肝病、肝硬化和肝细胞癌，成为临床上肝移植的重要原因之一。NASH的发展具有典型的阶段性特征，在早期以肝脂肪变性为主要病理特征，随后进一步发展成肝脏炎症，并致肝损伤和肝纤维化的产生。而只有当肝损伤和肝纤维化出现时才成为威胁健康的主要原因。肝细胞死亡是导致肝损伤的主要原因，持续损伤的产生可进一步导致组织反复修复引起的纤维化。因此阻止肝细胞死亡是干预NASH发展成终点肝病的首要目标。然而目前对于NASH中肝细胞死亡的分子机制尚不清楚。

研究表明肝细胞在应对压力刺激时主要以凋亡的形式发生细胞死亡。在NASH病人和小鼠模型中也发现肝细胞凋亡的存在。受体互作蛋白激酶RIPK1是控制细胞凋亡和坏死的重要蛋白，在NASH小鼠模型和NASH人类患者中均发现RIPK1的激活，并且抑制RIPK1激酶活性可以降低小鼠NASH模型中的肝脏炎症和肝损伤。这表明RIPK1激活在NASH肝细胞死亡和炎症中发挥了重要作用。但RIPK1在NASH中被激活的分子机制仍不清楚。由于NASH是一种代谢性疾病，而代谢酶的改变在代谢性疾病的发生和发展中具有重要作用。GWAS分析发现多种代谢酶的改变是NASH发展的重要风险因素，如1-酰基甘油3-磷酸O-酰基转移酶(PNPLA3)突变是NASH的重要风险因子之一。然而代谢酶的改变是否影响NASH中的肝细胞凋亡，进而影响肝损伤和肝纤维化尚不清楚。

肝脏移植中心顾劲扬教授团队通过小干扰RNA筛选探究在NASH中对肝细胞凋亡具有调控作用的代谢酶，鉴定出UDP-葡萄糖脱氢酶（UGDH）缺失后可以促进肿瘤坏死因子TNF诱导的RIPK1依赖的肝细胞凋亡的发生。UGDH主要参与了葡萄糖醛酸的代谢过程，把UDP-葡萄糖（UDP-Glc）催化代谢成UDP-葡萄糖醛酸（UDP-GlcA）。该团队发现在NASH疾病发展的过程中，UGDH蛋白水平逐渐降低。在小鼠NASH模型中，肝脏特异性敲除UGDH可促进RIPK1的活化，进而促进肝脏细胞凋亡的发生，并加速了NASH中的肝损伤和纤维化的发展，但对肝脂肪变性和肝炎没有影响。机制上，UGDH通过其代谢产物UDP-GlcA来调控RIPK1的活性。UDP-GlcA可以直接结合RIPK1的激酶结构域来抑制RIPK1的激酶活性。通过补充UDP-GlcA或者抑制UXS1来抑制UDP-GlcA的转化途径来增加体内UDP-GlcA的水平可以显著改善NASH中的肝损伤和肝纤维化的发展。

该研究发现揭示了代谢酶UGDH及其代谢产物UDP-GlcA调控RIPK1激酶活性的分子机制，首次证明了RIPK1可以被体内的代谢小分子直接调控。此外，该研究揭示了NASH进展中肝细胞死亡和肝损伤的关键分子机制，提出通过补充代谢小分子UDP-GlcA来抑制NASH进展的新策略。其中两位审稿人分别强调,“This research reveals the novel role of UGDH and UDP-GlcA in the pathogenesis of NASH. These results are interesting and clinically meaningful.”以及“The concept of disturbance of liver metabolic homeostasis by UGDH-RIPK1 axis pathway is highly innovative.”

图1：UGDH通过催化产生UDP-GlcA抑制RIPK1活性进而抑制肝细胞死亡的分子机制模式图