2022年9月22日，我院陶凯雄教授团队联合美国梅奥诊所，在高水平期刊Nature Cancer (2022年首个IF：23.2)封面发表研究成果。华中科技大学同济医学院附属协和医院胃肠外科为第一单位，我院陶凯雄教授为共同通讯作者，曾祥宇博士为第一作者。

DNA双链断裂（DNA double-strand breaks, DSBs）是最具细胞毒性的DNA损伤形式。当DSBs发生后，细胞采用非同源末端连接（nonhomologous end-joining, NHEJ）和同源重组（homologous recombination, HR）两种方式进行修复。NHEJ修复是直接通过DNA连接酶将受损DNA末端连接在一起，这种简单、粗糙的修复方式可能导致某些碱基突变、序列缺失或片段插入的发生；相反，HR修复以同源姐妹染色单体为模版，精准进行识别、切割、重组，是一种高保真、无差错的修复方式。MRE11-RAD50-NBS1 (MRN)复合体是DSBs的感受器，此外，核酸酶MRE11可对DNA断裂末端进行切割以产生短链单链DNA，从而使得HR修复可以正常进行。DNA末端切割作为HR修复中的关键步骤，在细胞中受到众多分子的严格控制。

N⁶-甲基腺苷（m⁶A）甲基化是最常见的RNA修饰方式之一。METTL16是第二个被发现的m⁶A甲基转移酶，可特异性地催化具有UACAGAGAA序列的RNA。已有研究发现m⁶A修饰通过不同途径参与DNA损伤修复，但METTL16在DNA损伤修复中的功能尚无研究。

胰腺导管腺癌（Pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）俗称“癌症之王”，病人5年生存率不到10%。吉西他滨是PDAC最广泛应用的单药化疗药物，但其效果有限。探索其他靶向药物与吉西他滨联合应用是治疗PDAC的潜在策略。聚腺苷二磷酸⁃核糖聚合酶（PARP）抑制剂（PARPi）是首类基于合成致死概念开发合成的抗肿瘤药物。FDA已批准PARPi奥拉帕尼用于治疗种系BRCA1/2突变的转移性PDAC，但仅有7%-8%的PDAC病人伴随BRCA1/2突变，这使得大多数PDAC病人仍不能从PARPi中获益。另有研究表明，参与HR修复蛋白的异常表达使得细胞出现HR缺陷（HRD）状态也可表现为对PARPi敏感。因此，探寻PDAC中HRD标志物可拓展PARPi在PDAC中的临床应用范围，使更多的病人从中获益。

本研究中，首先发现PDAC组织芯片中METTL16表达与DNA损伤标志物g-H2AX成正相关性，提示METTL16在DNA损伤修复中的潜在作用，通过流式分析发现METTL16抑制HR修复。机制研究发现，METTL16受激酶ATM的调控，并且通过RNA依赖的方式与MRE11相互作用。DNA损伤发生后，ATM磷酸化METTL16中Ser419位点，导致METTL16蛋白发生构象改变降低其与RNA的亲和性，从而使得METTL16-RNA-MRE11复合体解离，游离的MRE11进行DNA末端切割从而促进HR修复的进行。因此，在细胞及动物实验中，METTL16高表达的PDAC可被PARPi选择性杀死，尤其是与吉西他滨联合使用时。

总体来说，该研究揭示了RNA和RNA甲基转移酶METTL16在DNA损伤修复中的作用，这代表的DNA末端切割新的调控方式。临床转化中，对于METTL16高表达的PDAC病人可潜在从PARPi单药或与吉西他滨联合使用中获益，这为PDAC的治疗提供了新的方向。