无标题文档

　　　　　　肝纤维化的中西医结合研究现状

　　　　　　　　　　　华中科技大学同济医学院附属协和医院中医科

　　　　　　　　　　　　　　李道本　教授、主任医师、硕士导师

一．研究中西医治疗肝纤维化的意义

1肝纤维化是肝硬化的早期病理基础；

2肝纤维化是各种慢性肝病发展至肝硬化的共同道路。

　　所以有效控制肝纤维化是防止各种肝病向肝硬变转变的重要手段。虽然现代医学对肝纤维化的研究已有相当的深度，但是，目前尚未出现明确抗肝纤维化的有效药物及治疗方法，因此，目前肝纤维化的治疗主要求助于中西医结合。

二．肝纤维化形成机制的研究现状简介

1．中医病因病机

　　虽然各家对肝纤维化病因病机认识有所不同，但在“血瘀”上是一致的。目前存在以下几种观点：（1）脾虚血瘀；（2）外邪入侵，留恋不去，致湿热未尽，兼血瘀、肝郁、脾肾气血虚，其中血瘀是关键；（3）肝血瘀阻，气机郁痞，日久气血互结所致。

2．现代医学对肝纤维化形成机制的研究现状

（1）肝纤维化的细胞学基础
　　星状细胞被认为是引起肝纤维化的主要细胞，星状细胞的激活是启动纤维化的关键病理事件。其激活过程可分为两个步骤：①启动：对促增生和纤维化的细胞因子反应增强；②后续活化：对细胞外微环境变化反应加剧。星状细胞一旦活化，其功能发生一系列改变：①细胞增殖：细胞增殖是肝星状细胞活化的重要特征之一。肝星状细胞活化增殖的机制不明，一些具有促分裂作用的细胞因子可能起重要作用。 ②合成大量的细胞外基质：正常情况下，肝星状细胞合成一定量的ECM，合成的胶原蛋白有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ型，粘性蛋白有板层素、纤维连接蛋白、内皮素、腱蛋白、波浪蛋白、分区蛋白；蛋白多糖有透明质酸、双聚糖等。其中以Ⅲ、Ⅳ胶原为主，而Ⅰ型胶原较少。而星状细胞活化后，ECM合成增加，尤以Ⅰ型胶原为主。③产生其质金属蛋白酶：与细胞外基质降解有关的酶系主要为基质金属蛋白酶，可分为四种亚型：胶原酶、明胶酶、基质溶解酶和其他亚型。④分泌趋化因子、细胞因子：超化因子可引起白细胞在损伤部位的聚集，而白细胞向肝小叶的聚集能加速肝纤维化进程。肝星状细胞活化能表达一系列细胞因子，如TGF-β、TGF-α等。⑤细胞收缩：肝星状细胞位于肝窦内皮细胞与肝细胞之间；肝星状细胞表达肌细胞所具有的中间丝、结蛋白；在某些情况下表达平滑肌α－肌动蛋白。这些因素决定了肝星状细胞的收缩功能。
　　肝星状细胞的活化机制目前尚未完全阐明。肝脏受损时HSC在体内的活化与炎症细胞等产生的细胞因子及超氧自由基有关。肝受损时，kupffer细胞活化，大量巨噬细胞浸润，在这些细胞产生的未知细胞因子及受损肝细胞产生的因子作用下，静息状态的肝星状细胞表达TGF-β、PDGF受体明显增强，进而kupffer细胞、巨噬细胞以及血小板产生TGF-β、PDGF通过旁分泌作用机制，使HSC活化，转化为肌成纤维样细胞。另外，活化的HSC自身也可产生TGF-β、b-TGF及内皮素－1，经自分泌途径维持活化。活性氧能激活HSC,促进ECM合成，并进一步损伤细胞形成恶性循环；脂质氧过化产物丙二醛等能促HSC合成胶原。

（2）细胞外基质的合成与降解
　　肝纤维化是肝内ECM过度沉积的结果，但更大程序上特别是后期更是由于胶原的降解减少所致。在ECM降解过程中起主导作用的是基质金属蛋白酶（MMP）和基质金属蛋白酶抑制因子（TIMP）。
MMP家族包括MMP－1、MMP－2和MMP－3。MMP－1包括间质性及中性粒细胞胶原酶，在HSC内合成作用，底物是间质生胶原Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅹ型。MMP-2主要为Ⅳ型胶原酶，在HSC．Kupffer细胞及窦内皮细胞中合成，作用于Ⅳ型胶原，对纤维连接素（FN）也有一定作用。MMP-3在肝内主要为基质溶解素，在HSC、Kupffer细胞及窦内皮细胞中合成酶原，作用底物广泛，有Ⅳ型胶原、层粘蛋白和FN。组织学研究结果表明，在肝纤维化早期，胶原酶的活性不大或只有轻微增加，在肝纤维化发展过程中，MMP活性逐渐增加，在肝纤维化晚期时，其活性逐渐降低。
TIMP家族包括TIMP-1、TIMP-2和TIMP-3。研究表明，肝纤维化时，TIMP与MMP活性呈负相关，它与肝纤维化的发生、发展密切相关，TIMP对目前所知的MMP的合成减少，TIMP的合成增多，阻碍了肝内多余胶原的降解，加速了肝纤维化进程。

（3）细胞因子在肝纤维化中的作用
　　肝损伤时，致（促）炎性细胞因子（如MCP-1、MIP-1α/β、IL-6、IL-8、MSA/GRO、Rantes等）可通过上调炎症反应继而加重组织修复反应和纤维化产生,而致（促）纤维化细胞因子（如TGFβ1、1L-1α/β、TNFα、PDGF、FGFS等）可直接刺激ECM产生而促进组织损伤修复和纤维化产生。抗纤维化细胞因子（如IFNα/β/γ、IL-4、IL-10、IL-12等）对纤维化有抑制作用。目前研究的较为深入的是 TGFβ1、PDGF在肝纤维化发生机制中的作用。近年来，有细胞因子在肝纤维化机制中的相互作用的报道，包括细胞因子之间相互促进和／或抑制作用，从而构成细胞因子网络作用。当致纤维化作用和抗纤维化作用失衡时，即导致肝纤维化发生和发展。

三．肝纤维化的诊断

1．肝纤维化的血清学诊断
　　目前诊断肝纤维化主要依靠血清学检查指标与肝组织病理检查。普遍认为前者[包括HA、LN、PⅢP（Ⅲ型前胶原氨基肽）、Ⅳ-C（Ⅳ型胶原肽）及TGFβ-1等]临床运用简便易行，但对各项指标的意义的认识还未统一，且欠精确，后者精确度高，但较难取得肝组织。对于血清学检查指标有以下几点认识：（1）HA可反映肝纤维化发展的趋势；（2）以上五者均有助于诊断肝硬化和判断S2期以上肝纤维化，但前者应选择HA，后者可选择HA、LN或TGF-B1；（3）估计肝纤维化程度以血清HA和TGF-β1同时检测为佳，但不能以此对肝硬化程度作精确判断，故不能取代肝组织病理检查；（4）HA是判断肝纤维化活动最敏感的指标，而反映肝纤维化活动特异性较好的指标是PⅢP和LN，当PGA指数（凝血酶原时间，PT；a-谷氨酰转肽酶，GGT；载脂蛋白Al，ApoA1）分别与HA、PⅢP、Ⅳ-C和LN相结合时，可提高血清学肝纤维化指标诊断的正确性，对判断纤维化活动和抗纤维化疗效有重要意义。进一步探讨特异性高、敏感性强的非创伤性诊断指标仍将是今后的一个研究方向。

2．肝纤维化的病理分级：参照玉宝恩等人的标准，将肝纤维化在病理学上分为七级：0级为肝组织正常，无胶原纤维增生；1级为胶原纤维从汇管区或中央静脉周围轻度向外延伸；2级为胶原纤维延伸明显，但尚未相互连结包绕整个肝小叶，3级为胶原纤维延伸明显，相互连结，包绕整个肝小叶；4级为胶原纤维包绕分割肝小叶，以致正常肝小叶结构破坏，假小叶形成，但以大方形假小叶为主；5级为肝小叶结构完全破坏，假小叶形成，大方形假小叶与小圆形假小叶各占50%；4级为肝内满布小圆形假小叶，假小叶内有粗大增生的胶原纤维。
.

四．肝纤维化的治疗

1．西医治疗肝纤维化对策及主要药物
目前抗肝纤维化治疗的总体对策包括：保护肝细胞、抗氧自由基、促进肝细胞再生、抑制肝脏炎症、免疫调整、抑HSC活性的增殖、促进HSC凋亡、调整ECM的合成及降解等。
治疗肝纤维化的主要药物为干扰素（IFN），目前认为IFN-α、IFN-γ具有抗肝纤维化作用。

2．中医治疗肝纤维化原则及主要方药

　　总体上讲，各家治疗肝纤维化主要考虑从“肝、脾、血瘀”方面论治，具体方法有：
（1）健脾活血、扶正培本
（2）化瘀软坚消癥，清热利湿
（3）疏肝理气，活血化瘀
（4）疏肝、健脾、益肾，合活血化瘀
　　治疗肝纤维化常用药物有：强肝胶囊（黄芪、丹参、党参、当归等）、扶正化瘀方（桃仁、丹参、虫草、松黄、七叶胆）、复方“861”（丹参、黄芪、鸡血藤等）、
黄芪首乌化纤汤（黄芪、首乌、灵芝、丹参、赤芍、玫瑰花、原朴花、薏苡仁、泽泻、藤梨根）、抗纤软肝颗粒（丹参、鳖甲、海藻、莪术等）、百草柔肝胶囊（黄芪、当归、香附、柴胡、红花、鸡血藤）、鳖龙软肝片（鳖甲、地龙、三棱、莪术、桃仁、茜草）、复方丹参颗粒剂（由丹参、冰片、三七组成）等，有明显的抗肝维化作用。
五．不足之处及进一步研究方向
　　中西医抗肝纤维化研究已显示出可喜苗头，随着的进一步深入，必将展现出良好的治疗前景。但不足的是，目前动物实验的研究成果较多，而临床实践证明疗效确切的较少，且由于不能通过HBV感染制造出满意的病毒损伤性肝纤维化模型，动物实验的结果能否能相应等效地适用于人体尚没有强有力的证据。其次，没有单一的肝纤维化血清检验指标能准确而有效地反映肝纤维化活动度及其程度，因此尚需多种指标与病理学观察相结合来加以判断，加之各种指标的作用尚有争议，需一步加以研究。最后，由于肝纤维化并不只与ECM相关，而是一个与肝损伤、肝细胞变性坏死与增生、肝功能改变，乃至于与全身代谢、分泌、免疫紊乱等相关的病理过程，因此值得我们从多角度、多方位去以研究。

李道本教授门诊时间:星期二、三、四全天,星期一上午，地址为武汉协和医院新门诊大楼6楼中西医结合部。